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藥物開(kāi)發(fā)向來(lái)都是具有挑戰(zhàn)性的。由于各種原因（包括候選藥物本身、劑量和不良事件），大約９０％的研究性藥物都會(huì)失敗。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ＣＮＳ）疾病的藥物的ＩＩ期和ＩＩＩ期失敗率約為８５％。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在１９９５年至２００７年期間，ＣＮＳ藥物獲得ＦＤＡ批準(zhǔn)的比率不到非ＣＮＳ藥物的一半。
在過(guò)去的一年里，我們?cè)俅慰吹缴窠?jīng)科學(xué)領(lǐng)域太多令人失望的中后期臨床試驗(yàn)結(jié)果，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ＡＬＳ）、亨廷頓舞蹈癥和精神分裂癥。這反映了藥物開(kāi)發(fā)尤其是在推進(jìn)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的新療法開(kāi)發(fā)，仍然是生物技術(shù)和制藥行業(yè)最具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一。
ＢｉｏＳｐａｃｅ盤(pán)點(diǎn)了２０２４年五項(xiàng)失敗的臨床試驗(yàn)，我們或許可以從中受到一些啟發(fā)。
０１、Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ
研發(fā)企業(yè)：艾伯維
適應(yīng)癥：精神分裂癥
２０２３年１２月，艾伯維向Ｃｅｒｅｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ押注８７億美元，對(duì)這家生物技術(shù)公司的主導(dǎo)產(chǎn)品Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ寄予厚望。內(nèi)容回顧：艾伯維年終大手筆：２００億美元兩筆并購(gòu)，將掀起２０２４藥企并購(gòu)潮？
Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ是一種毒蕈堿Ｍ４受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（ＰＡＭ），是一種潛在＂ｂｅｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ＂的下一代抗精神病藥物，可用于精神分裂癥的治療。在一項(xiàng)１ｂ期研究中，Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ在精神分裂癥患者治療中顯示出良好的療效和安全性。
今年９月，ＦＤＡ批準(zhǔn)Ｃｏｂｅｎｆｙ作為３５年來(lái)第一個(gè)治療精神分裂癥的新類(lèi)別藥物。（內(nèi)容回顧：３５年來(lái)首款！ＦＤＡ批準(zhǔn)ＢＭＳ新型精神分裂癥藥物，５款新藥緊隨其后……）與Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ一樣，Ｃｏｂｅｎｆｙ靶向毒蕈堿受體－－這一事實(shí)可能預(yù)示著Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ會(huì)有比較好的結(jié)果。
然而，２０２４年１１月，Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ在兩項(xiàng)ＩＩ期試驗(yàn)中未能顯著改善精神分裂癥癥狀。在ＥＭＰＯＷＥＲ－１和ＥＭＰＯＷＥＲ－２中，與安慰劑相比，Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ在第６周時(shí)未達(dá)到陽(yáng)性和陰性綜合征量表基線(xiàn)變化的主要終點(diǎn)。在ＥＭＰＯＷＥＲ－２試驗(yàn)中，較低劑量導(dǎo)致癥狀?lèi)夯?/p>
隨著Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ的失敗，Ｃｏｂｅｎｆｙ成為唯一的毒蕈堿贏家。
０２、Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ
研發(fā)企業(yè)：Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
適應(yīng)癥：亨廷頓病、阿爾茨海默病和帕金森病
２０２４年對(duì)Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ來(lái)說(shuō)并不是好年頭。這家總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司的股票在過(guò)去１８?jìng)€(gè)月中暴跌了９０％以上，這在很大程度上是由于主要項(xiàng)目Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ的臨床試驗(yàn)失敗。
Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ是Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受體（ＮＭＤＡ）陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可用于研究亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和認(rèn)知功能障礙。
２０２４年４月，Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ宣布Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ未達(dá)到ＩＩ期ＰＲＥＣＥＤＥＮＴ研究的主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
１０月，該候選藥物在阿爾茨海默病的ＩＩ期ＬＩＧＨＴＷＡＶＥ研究中也未成功，與安慰劑相比未能顯著提高智力。
此外，Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ在亨廷頓病的ＩＩ期ＤＩＭＥＮＳＩＯＮ試驗(yàn)中，再次未能達(dá)到主要終點(diǎn)。
接連的失敗后，Ｓａｇｅ宣布將停止該藥物的開(kāi)發(fā)。
０３、莫哌達(dá)基
研發(fā)企業(yè)：輝瑞
適應(yīng)癥：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥
Ｓａｒｅｐｔａ的Ｅｌｅｖｉｄｙｓ于２０２３年６月獲得批準(zhǔn)后，人們普遍認(rèn)為ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ（莫哌達(dá)基）是神經(jīng)肌肉疾病的下一個(gè)基因療法。
Ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ是一種靜脈注射基因療法。它將由人類(lèi)肌肉特異性啟動(dòng)子控制的＂迷你＂抗肌萎縮蛋白（ｍｉｎｉ－ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）轉(zhuǎn)基因裝在腺相關(guān)病毒９（ＡＡＶ９）載體中，用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（ＤＭＤ）。
１ｂ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療１２個(gè)月后，患者顯示出持久和具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，包括微型抗肌萎縮蛋白表達(dá)的持續(xù)水平，以及ＮｏｒｔｈＳｔａｒ門(mén)診評(píng)估量表（ＮＳＡＡ）得分的改善。然而，今年６月，輝瑞（Ｐｆｉｚｅｒ）的ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ在ＩＩＩ期ＣＩＦＦＲＥＯ試驗(yàn)中未能顯著改善４至７歲男孩的運(yùn)動(dòng)功能。
此外，ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ臨床試驗(yàn)進(jìn)程也是一波三折。２０２１年１２月，在一名患者意外死亡后，輝瑞被迫暫停Ｉｂ期患者的篩選和給藥。２０２４年５月，２期ＤＡＹＬＩＧＨＴ研究中的一名參與者突然死亡，輝瑞暫停了與３期ＣＩＦＦＲＥＯ試驗(yàn)交叉部分相關(guān)的給藥。
輝瑞表示，盡管沒(méi)有顯示出明顯的療效信號(hào)，但ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ的安全性可控，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。
０４、Ｒｅｌｙｖｒｉｏ
研發(fā)企業(yè)：Ａｍｙｌｙｘ
適應(yīng)癥：肌萎縮側(cè)索硬化癥
Ｒｅｌｙｖｒｉｏ是兩種藥物苯丁酸鈉和牛磺酸二醇的復(fù)方制劑。它們可以改善細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。Ｒｅｌｖｙｒｉｏ于２０２２年９月獲得批準(zhǔn)，成為有史以來(lái)第三種治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物。
ＦＤＡ根據(jù)ＩＩ期ＣＥＮＴＡＵＲ試驗(yàn)的結(jié)果批準(zhǔn)了Ｒｅｌｖｙｒｉｏ，該藥物（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇的組合）被證明可以減緩ＡＬＳ的進(jìn)展并將患者的壽命延長(zhǎng)數(shù)月。然而，在ＰＨＯＥＮＩＸＩＩＩ期試驗(yàn)，與安慰劑相比，第４８周時(shí)ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ總分相對(duì)于基線(xiàn)的變化沒(méi)有顯著差異。
在Ｒｅｌｙｖｒｉｏ獲得批準(zhǔn)之前，Ａｍｙｌｙｘ聯(lián)合首席執(zhí)行官ＪｕｓｔｉｎＫｌｅｅ和ＪｏｓｈＣｏｈｅｎ承諾，如果ＩＩＩ期數(shù)據(jù)不樂(lè)觀(guān)，他們將從市場(chǎng)上撤下該藥物。在ＰＨＯＥＮＩＸＩＩＩ期試驗(yàn)失敗后，Ｒｅｌｙｖｒｉｏ于今年４月從美國(guó)和加拿大市場(chǎng)撤出。
０５、Ｔｒｏｄｅｌｖｙ
研發(fā)企業(yè)：Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌
Ｔｒｏｄｅｌｖｙ是吉利德開(kāi)發(fā)的一款靶向ＴＲＯＰ２的抗體－藥物偶聯(lián)物（ＡＤＣ），于２０２０年４月首次在美國(guó)獲批上市，該藥物也因此成為了全球首款獲批的ＴＲＯＰ２ ＡＤＣ。截至目前，已獲批３項(xiàng)適應(yīng)癥：
１）已接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（ｍＴＮＢＣ）成年患者；
２）既往接受過(guò)含鉑化療和ＰＤ－（Ｌ）１抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）成年患者；
３）接受過(guò)內(nèi)分泌治療和至少兩種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－（ＩＨＣ０、ＩＨＣ１＋或ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ－）乳腺癌成年患者。
今年１月，吉利德宣布Ｔｒｏｄｅｌｖｙ在ＩＩＩ期ＥＶＯＫＥ－０１研究中未達(dá)到總生存期這一主要終點(diǎn)。ＥＶＯＫＥ－０１研究是一項(xiàng)全球性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽ＩＩＩ期臨床試驗(yàn)（Ｎ＝６０３），評(píng)估了Ｔｒｏｄｅｌｖｙ對(duì)比多西他賽治療接受鉑類(lèi)化療和檢查點(diǎn)抑制劑治療期間或之后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或晚期ＮＳＣＬＣ患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，相比于多西他賽組，Ｔｒｏｄｅｌｖｙ組患者的ＯＳ有所延長(zhǎng)，雖然二者并無(wú)顯著性差異。不過(guò)，在接受過(guò)ＰＤ－（Ｌ）１抑制劑治療但無(wú)應(yīng)答的亞組患者中，Ｔｒｏｄｅｌｖｙ組患者的ＯＳ顯著延長(zhǎng)了３個(gè)月以上；而這種差異不存在于對(duì)ＰＤ－（Ｌ）１抑制劑治療應(yīng)答的亞組患者中。鑒于此，吉利德決定繼續(xù)探索Ｔｒｏｄｅｌｖｙ的目標(biāo)人群。
除了ＥＶＯＫＥ－０１研究以外，吉利德還開(kāi)展了ＥＶＯＫＥ－０３研究，以評(píng)估Ｔｒｏｄｅｌｖｙ＋帕博利珠單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線(xiàn)治療ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≥５０％的轉(zhuǎn)移性ＮＳＣＬＣ患者的有效性和安全性。
參考資料：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｓｐａｃｅ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／５－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ａｓｓｅｔｓ－ｔｈａｔ－ｆｌｏｐｐｅｄ－ｉｎ－２０２４
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