全部商品分類
多特異性抗體（ｍｓＡｂ）正在改變治療復(fù)雜疾病的方式，通過(guò)作用于多個(gè)靶點(diǎn)提高治療精準(zhǔn)性和藥物效力。它們能靶向不同生物分子或細(xì)胞，觸發(fā)協(xié)同效應(yīng)，有效應(yīng)對(duì)疾病復(fù)雜性和耐藥性。多特異性抗體包括雙特異性、三特異性抗體和融合蛋白，為多種疾病提供新治療機(jī)會(huì)。全球已有多種此類抗體進(jìn)入臨床階段，顯示出良好療效。
例如，雙特異性Ｔ細(xì)胞銜接抗體能提高腫瘤清除率，多特異性抗體通過(guò)聯(lián)合調(diào)控免疫系統(tǒng)減少免疫逃逸，突破傳統(tǒng)療法瓶頸。
１
為何開(kāi)發(fā)多特異性抗體？
自１９８６年強(qiáng)生推出Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３以來(lái)，單抗藥物在治療癌癥、炎癥和自身免疫疾病方面發(fā)揮了重要作用。單抗通過(guò)特異性結(jié)合目標(biāo)抗原來(lái)阻斷病理過(guò)程或激發(fā)免疫反應(yīng)。但隨著生物醫(yī)藥的進(jìn)步，單抗藥物的局限性也逐漸凸顯，特別是在復(fù)雜疾病機(jī)制面前，單一靶點(diǎn)治療可能不足以達(dá)到理想效果。這些局限包括腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性、抗藥性問(wèn)題、免疫激活能力不足以及難以全面阻斷多種病理機(jī)制。
為克服單抗藥物的局限性，多特異性抗體的開(kāi)發(fā)成為了生物制藥領(lǐng)域的重要方向。多特異性抗體能夠同時(shí)識(shí)別并結(jié)合多個(gè)靶點(diǎn)，賦予其更強(qiáng)的治療潛力，特別是在處理復(fù)雜疾病時(shí)表現(xiàn)尤為突出。
多特異性抗體能同時(shí)靶向多個(gè)分子或細(xì)胞，增強(qiáng)治療效果，特別是在癌癥治療中，提高腫瘤清除率，減少免疫逃逸。它們通過(guò)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，降低疾病產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)，并結(jié)合不同免疫細(xì)胞，激活多條免疫通路，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。多特異性抗體還能增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，全面激活免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。此外，它們的設(shè)計(jì)具有高度靈活性，可根據(jù)疾病需求進(jìn)行靶點(diǎn)選擇，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)治療，充分發(fā)揮在復(fù)雜疾病治療中的潛力。
２
多特異性抗體構(gòu)件及作用機(jī)制
同單抗一樣，多特異性抗體的構(gòu)件也是從天然環(huán)境中尋找合適的蛋白質(zhì)片段。自然構(gòu)件包括片段抗原結(jié)合（Ｆａｂ）、單鏈可變片段（ｓｃＦｖ）、結(jié)晶片段（Ｆｃ）、單域抗體（ＶＨＨ）和細(xì)胞因子（圖１）。
圖１． 多特異性抗體構(gòu)件示意圖。
（圖片來(lái)源：Ａｎｔｉｂｏｄｙ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖螅?/p>
從模態(tài)來(lái)看，多特異性抗體可以大致分為基于免疫球蛋白Ｇ（ＩｇＧ）的抗體和基于片段的抗體，后者的結(jié)構(gòu)中通常缺少Ｆｃ結(jié)構(gòu)域。目前常見(jiàn)的多特異性抗體類型包括以下幾種：
圖２． 多特異性抗體模態(tài)示意圖。
（圖片來(lái)源：Ｒｅｖｖｉｔｙ）
多特異性抗體作用機(jī)制包含以下幾方面：
激活效應(yīng)細(xì)胞
雙特異性抗體一邊靶向Ｔ細(xì)胞上的ＣＤ３或Ｔ細(xì)胞受體（ＴＣＲ），或者ＮＫ細(xì)胞受體或ＦｃγＲＩＩＩａ受體（ＣＤ１６），另一邊靶向腫瘤細(xì)胞。通過(guò)這種與具有細(xì)胞毒作用的免疫效應(yīng)細(xì)胞相互作用，靶向它們的受體蛋白能夠使免疫細(xì)胞以高度特異的方式執(zhí)行其細(xì)胞毒殺傷程序（圖３）。設(shè)計(jì)用于靶向ＣＤ３的雙特異性抗體能夠招募Ｔ細(xì)胞，并直接誘導(dǎo)溶解突觸的形成，而無(wú)需呈現(xiàn)特定的ＭＨＣ（主要組織相容性復(fù)合體）限制性抗原。
圖３．?。幔。浴〖?xì)胞通過(guò)特異性 Ｔ 細(xì)胞受體 （ＴＣＲ）／ＣＤ３ 分子識(shí)別腫瘤細(xì)胞上與?。停龋谩》肿訌?fù)合的肽抗原（ｐＭＨＣ，ｐｅｐｔｉｄｅ－ＭＨＣ?。悖铮恚穑欤澹?。ｂ） 雙特異性抗體被設(shè)計(jì)為通過(guò) ＣＤ３ 信號(hào)復(fù)合物促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與 Ｔ 細(xì)胞之間的相互作用。這種方法通過(guò)形成溶解性突觸和從活化的?。浴〖?xì)胞釋放可溶性細(xì)胞毒性因子導(dǎo)致靶向腫瘤細(xì)胞死亡。ｃ） 雙特異性抗體可以通過(guò)?。茫模保丁。ǎ疲悝茫遥桑桑桑幔〖せ睿危思?xì)胞。（圖片來(lái)源：Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ?。茫欤椋睿椋悖幔臁。希睿悖铮欤铮纾?/p>
ＮＫ 細(xì)胞是先天防御的第一道防線，包括對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。ＮＫ細(xì)胞是先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，并具有多種強(qiáng)大的抗腫瘤功能。ＮＫ 細(xì)胞通過(guò)激活?。疲悝茫遥桑桑桑帷〗閷?dǎo)?。粒模茫茫贵w依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ?。悖澹欤欤恚澹洌椋幔簦澹洹。悖簦铮簦铮椋悖椋簦?，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性分子（如顆粒酶和穿孔素）的靶向釋放。
靶向腫瘤細(xì)胞
選擇合適的抗原是開(kāi)發(fā)成功的多特異性抗體的關(guān)鍵。這些抗原應(yīng)主要由腫瘤細(xì)胞而不是非惡性細(xì)胞表達(dá)。
ＴＡＡ（腫瘤相關(guān)抗原）可以來(lái)自多種來(lái)源，可以是細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，也可以是來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的肽段，這些肽段通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（ＭＨＣ）呈遞到細(xì)胞表面。當(dāng)這些肽段與ＭＨＣ結(jié)合并在細(xì)胞表面呈遞時(shí)，Ｔ細(xì)胞（特別是ＣＤ８＋細(xì)胞毒性Ｔ細(xì)胞）可以識(shí)別這些肽段，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
腫瘤特異性抗原?。ǎ裕樱粒H由腫瘤細(xì)胞表達(dá)，在個(gè)體之間甚至同一患者的不同轉(zhuǎn)移灶之間可能存在很大差異。肽－ＭＨＣ 復(fù)合物?。ǎ穑停龋茫∈悄[瘤細(xì)胞表面 ＭＨＣ?。伞∈荏w中呈遞給?。浴×馨图?xì)胞的癌癥特異性表位。使用免疫動(dòng)員抗腫瘤單克隆Ｔ細(xì)胞受體（ＩｍｍＴＡＣ）可以識(shí)別?。穑停龋?。
靶向免疫檢查點(diǎn)
腫瘤微環(huán)境（ＴＭＥ）富含能夠抑制免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子，這可能會(huì)顯著降低各種癌癥免疫治療的有效性?？梗校模ǎ蹋笨贵w類型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如Ｋｅｙｔｒｕｄａ和Ｏｐｄｉｖｏ）在腫瘤學(xué)療法開(kāi)發(fā)中發(fā)揮了極為關(guān)鍵的作用，但它們的活性可能受到ＴＭＥ中抑制性信號(hào)上調(diào)的限制，以及ＰＤ－Ｌ１的表達(dá)增加，導(dǎo)致對(duì)免疫抑制信號(hào)的抑制不完全，或是其他抑制性免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)。兩種單克隆免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法，例如抗ＣＴＬＡ－４和抗ＰＤ－１抗體，可以減輕抗ＰＤ－（Ｌ）１單藥治療所帶來(lái)的部分耐藥性，這為開(kāi)發(fā)雙特異性抗體提供了思路和借鑒，可以同時(shí)抑制ＣＴＬＡ－４和ＰＤ－１，恢復(fù)Ｔ細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)免疫反應(yīng)。
重要的是，使用雙特異性抗體同時(shí)抑制ＣＴＬＡ－４和ＰＤ－１有潛力模擬這種協(xié)同效應(yīng)，從而恢復(fù)Ｔ細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)免疫反應(yīng)，并在ＴＭＥ中消耗調(diào)節(jié)性Ｔ細(xì)胞（Ｔｒｅｇ）。例如康方生物的ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ就是一種同時(shí)結(jié)合ＰＤ－１和ＣＴＬＡ－４的雙特異性抗體，這兩種受體在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（ＴＩＬｓ）中共表達(dá)。Ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ同時(shí)靶向它們可以增強(qiáng)腫瘤部位的免疫活性，并已在中國(guó)獲得臨床使用批準(zhǔn)。針對(duì)多種抑制性免疫檢查點(diǎn)的雙特異性抗體靶向的受體包括ＰＤ－（Ｌ）１，?。茫裕蹋粒?，?。蹋粒牵常裕桑停澈停裕桑牵桑浴?/p>
靶向共刺激受體
共刺激信號(hào)通路對(duì)Ｔ細(xì)胞的初始激活、增殖、分化和效應(yīng)功能至關(guān)重要。雙特異性抗體通過(guò)交叉連接腫瘤細(xì)胞上呈遞的腫瘤相關(guān)抗原與共刺激分子，可以激活共刺激信號(hào)通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別、Ｔ細(xì)胞的初始激活以及增強(qiáng)抗腫瘤活性。
同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞表面多重受體
惡性細(xì)胞可能存在多種信號(hào)通路。當(dāng)單一相關(guān)信號(hào)通路受到抑制時(shí)，替代信號(hào)通路的上調(diào)或激活通常使癌細(xì)胞能夠生存。這種情況凸顯了雙特異性抗體的優(yōu)勢(shì)。它們能夠靶向與腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展相關(guān)的多個(gè)受體。另外，由于這些化合物需要同時(shí)作用于兩個(gè)靶受體才能發(fā)揮細(xì)胞毒活性，因此可以最大程度地降低毒性的發(fā)生率。例如強(qiáng)生的雙特異性抗體ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ（商品名Ｒｙｂｒｅｖａｎｔ）能夠同時(shí)抑制ＭＥＴ和ＥＧＦＲ信號(hào)通路，被ＦＤＡ批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌。
連接腫瘤細(xì)胞受體與細(xì)胞因子
促炎性細(xì)胞因子療法能夠抵抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，促炎性細(xì)胞因子的全身給藥受到嚴(yán)重的非靶向毒性的限制。但如果將促炎性細(xì)胞因子（如ＩＬ－２和ＩＬ－１２）與抗體或抗體片段連接，就可能實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的更精確靶向，潛在地改善藥代動(dòng)力學(xué)，并在局部實(shí)現(xiàn)具有治療意義的細(xì)胞因子濃度，同時(shí)降低全身性毒性的風(fēng)險(xiǎn)。
與促炎性細(xì)胞因子相反的是，免疫抑制性細(xì)胞因子（例如如ＴＧＦβ）可以抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的可塑性，使得腫瘤持續(xù)進(jìn)展。Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ ａｌｆａ是一種新型的抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ受體ＩＩ融合蛋白，同時(shí)抑制ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１介導(dǎo)的免疫抑制，并且減少腫瘤微環(huán)境中的ＴＧＦβ水平。
３
多特異性抗體療法的應(yīng)用
許多不同的多特異性抗體正在臨床開(kāi)發(fā)中，其中已有１１種雙特異性抗體獲得ＦＤＡ的臨床使用批準(zhǔn)，大多數(shù)被批準(zhǔn)用于治療癌癥：
·?。拢欤椋睿幔簦酰恚铮恚幔猓ǎ拢欤椋睿悖簦?，安進(jìn)）于２０１４年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ是一種雙特異性Ｔ細(xì)胞接合抗體（ＢｉＴＥ），可結(jié)合癌細(xì)胞上的ＣＤ１９，并通過(guò)結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細(xì)胞。
· Ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ（Ｒｙｂｒｅｖａｎｔ，強(qiáng)生）于２０２１年獲批用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。Ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ是一種ｄｕｏｂｏｄｙ，可結(jié)合癌細(xì)胞上的表皮生長(zhǎng)因子受體（ＥＧＦＲ）和ｃ－Ｍｅｔ，阻斷下游生長(zhǎng)和信號(hào)傳導(dǎo)，并通過(guò)其Ｆｃ結(jié)構(gòu)域與免疫細(xì)胞上的ＣＤ１６結(jié)合，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。
·?。裕澹猓澹睿簦幔妫酰螅穑ǎ耍椋恚恚簦颍幔耄桑恚恚酰睿铮悖铮颍澹┯冢玻埃玻材戢@批用于治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。Ｔｅｂｅｎｔａｆｕｓｐ是一種可溶性ＴＣＲ／ｓｃＦｖ融合蛋白，或稱為ＩｍｍＴＡＣ，能夠結(jié)合癌細(xì)胞上由ＨＬＡ（ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１）呈現(xiàn)的ｇｐ１００肽，并通過(guò)結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細(xì)胞。
·?。停铮螅酰睿澹簦酰酰恚幔猓ǎ蹋酰睿螅酰恚椋铮牵澹睿澹睿簦澹悖瑁┯冢玻埃玻材戢@批用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ是一種＂ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ＂結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體，能夠結(jié)合癌細(xì)胞上的ＣＤ２０，并通過(guò)結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細(xì)胞。
·?。牛欤颍幔睿幔簦幔恚幔猓ǎ牛欤颍澹妫椋?，輝瑞）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。Ｅｌｒａｎａｔａｍａｂ能夠結(jié)合癌細(xì)胞上的ＢＣＭＡ，并通過(guò)結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細(xì)胞。
· Ｔａｌｑｕｅｔａｍａｂ（Ｔａｌｖｅｙ，強(qiáng)生）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。Ｔａｌｑｕｅｔａｍａｂ能夠結(jié)合癌細(xì)胞上的ＧＰＲＣ５Ｄ，并通過(guò)結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細(xì)胞。
· Ｇｌｏｆｉｔａｍａｂ（Ｃｏｌｕｍｖｉ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤。Ｇｌｏｆｉｔａｍａｂ是一種ＣｒｏｓｓＭａｂ，能夠結(jié)合癌細(xì)胞上的ＣＤ２０，并通過(guò)結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細(xì)胞。
·?。牛穑悖铮颍椋簦幔恚幔猓ǎ牛穑耄椋睿欤?，艾伯維）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤和高級(jí)別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤。Ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ能夠結(jié)合癌細(xì)胞上的ＣＤ２０，并通過(guò)結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細(xì)胞。
還有兩種雙特異性抗體被批準(zhǔn)用于非癌癥類疾?。?/p>
·?。牛恚椋悖椋酰恚幔猓ǎ龋澹恚欤椋猓颍幔牵澹睿澹睿簦澹悖瑁┯冢玻埃保纺戢@批用于治療Ａ型血友病。Ｅｍｉｃｉｚｕｍａｂ是一種類ＩｇＧ的雙特異性抗體，能夠替代Ａ型血友病患者缺乏的凝血因子ＶＩＩＩ，通過(guò)結(jié)合和連接凝血因子ＩＸａ和Ｘ發(fā)揮作用。
· Ｆａｒｉｃｉｍａｂ（Ｖａｂｙｓｍｏ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０２２年獲批用于治療新生血管性老年黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞和糖尿病性黃斑水腫。Ｆａｒｉｃｉｍａｂ是一種ＣｒｏｓｓＭａｂ雙特異性抗體，能夠結(jié)合并中和Ａｎｇ－２和ＶＥＧＦ－Ａ。
雖然癌癥是迄今為止的主要治療焦點(diǎn)，但多特異性抗體也逐漸擴(kuò)展到了其他適應(yīng)癥，包括感染（ＨＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９、乙型肝炎和人巨細(xì)胞病毒）、自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、血管疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化），以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?。
多特異性抗體作為新一代生物治療工具，展現(xiàn)了巨大的前景。憑借其同時(shí)靶向多個(gè)分子或細(xì)胞的能力，多特異性抗體可以在復(fù)雜疾病中發(fā)揮更精準(zhǔn)和多維的治療作用。尤其是在癌癥治療中，它們不僅能增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，還能克服傳統(tǒng)單抗的耐藥性問(wèn)題。
此外，隨著多特異性抗體在自身免疫性疾病、感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域的探索，未來(lái)的治療領(lǐng)域?qū)⒏訌V泛。隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床研究的深入，這類抗體有望為難治性和復(fù)雜性疾病帶來(lái)新的治療方案，并推動(dòng)個(gè)性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，成為生物制藥領(lǐng)域的下一個(gè)創(chuàng)新熱點(diǎn)。
根據(jù)Ｐｒｅｃｅｄｅｎｃｅ?。遥澹螅澹幔颍悖璧臄?shù)據(jù)，２０２３年全球雙特異性抗體市場(chǎng)為８６．５億美元，預(yù)計(jì)在未來(lái)１０年內(nèi)將增長(zhǎng)至約４８５０億美元。
Ｒｅｆ．
Ｄａｎｉｅｌ，?。耍。澹簟。幔欤。危澹簟。纾澹睿澹颍幔簦椋铮睢。铮妗。恚酰欤簦椋螅穑澹悖椋妫椋恪。幔睿簦椋猓铮洌。澹睿纾椋睿澹澹颍椋睿?，?。粒睿簦椋猓铮洌。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖螅。玻埃玻矗。?， ３７－５２． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ａｂｔ／ｔｂａｄ０２７
Ｇｏｅｂｅｌｅｒ，?。停。澹簟。幔欤。拢椋螅穑澹悖椋妫椋恪。幔睿洹。恚酰欤簦椋螅穑澹悖椋妫椋恪。幔睿簦椋猓铮洌椋澹蟆。椋睢。铮睿悖铮欤铮纾骸。希穑穑铮颍簦酰睿椋簦椋澹蟆。幔睿洹。悖瑁幔欤欤澹睿纾澹螅。危幔簦酰颍濉。遥澹觯椋澹鳎蟆。茫欤椋睿椋悖幔臁。希睿悖铮欤铮纾。玻埃玻矗。玻保。担常梗担叮埃。瑁簦簦穑螅海洌铮椋铮颍纾保埃保埃常福螅矗保担罚保埃玻矗埃埃梗埃担?/p>
Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ?。簦瑁濉。螅簦颍澹睿纾簦瑁?，?。悖瑁幔欤欤澹睿纾澹?，?。幔睿洹。簦瑁澹颍幔穑澹酰簦椋恪。幔穑穑欤椋悖幔簦椋铮睿蟆。铮妗。恚酰欤簦椋螅穑澹悖椋妫椋恪。幔睿簦椋猓铮洌椋澹螅。遥澹觯觯椋簦。遥澹簦颍椋澹觯澹洹。铮睢。埃罚。保埃。玻埃玻矗?/p>
Ｇｏｏｄｗｉｎ，?。耍。祝椋簦琛。停颍椋幔洹。遥澹悖澹睿簟。粒穑穑颍铮觯幔欤蟆。椋睢。茫幔睿悖澹?， Ｔｈｅ?。牛颍帷。铮妗。拢椋螅穑澹悖椋妫椋悖蟆。桑蟆。龋澹颍澹。拢椋铮螅穑幔悖澹。保矗。保埃。玻埃玻矗?/p>
注：文章來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系刪除
